Extension du champ de force polarisable ‘SIBFA’ aux protéines et aux acides nucléiques. Application à des études par dynamique moléculaire des ADN/ARN rétroviraux et à leurs complexes avec des inhibiteurs à visée thérapeutique.

Description :

Le travail de Thèse sera effectué en deux étapes. La première portera sur la construction d’un champ de force SIBFA pour les fragments constitutifs des protéines et des acides nucléiques: chaine principale et chaines latérales des protéines, bases nucléiques et chaine sucre phosphate des acides nucléiques. Chaque fragment sera calibré sur la base de calculs de chimie quantique ab initio (QC), de façon à reproduire au plus près les évolutions des énergies d’interaction QC et de leurs contributions individuelles, pour les approches de ‘sondes’ telles qu’une molécule d’eau ou un cation divalent dans une diversité de positions autour des atomes polaires de ces fragments. Ces atomes sont sondés en faisant évoluer les distances d’approche de la sonde, et les angles (‘thêta’ et ‘phi’) dans le plan et hors du plan. Les interactions au-dessus du plan seront également explorées dans le cas des molécules conjuguées. Sur la base de la chimie quantique, ces calculs permettront de rendre compte des ‘réponses’ de chacune des cinq contributions individuelles (Coulombienne, répulsion d’échange, polarisation, transfert de charge, et dispersion) de la chimie quantique a ces différentes positions d’approche. Ces validations recouvrent des interactions cation-ligand, des interactions ioniques, par liaison hydrogène, et par empilement. Les énergies mises en jeu vont de -350 kcal/mole (cations divalents avec des ligands anioniques) à 2-4 kcal/mole (interactions par empilement de groupements apolaires). Elles permettront, dans une deuxième étape, prévue après six à huit mois, d’aborder de manière fiable les études par dynamique moléculaire SIBFA, de protéines et d’ADN rétroviraux, de complexes des ADN/ARN rétroviraux avec des protéines rétrovirales et de leurs complexes avec des inhibiteurs à visée thérapeutique. Ces travaux de dynamique moléculaire se feront avec un logiciel très performant et massivement parallèle, 'Tinker-HP', développé en très grande partie au Laboratoire de Chimie Théorique notre partenaire à l'UPMC (http://www.ip2ct.upmc.fr/tinkerHP/), et où le potentiel SIBFA a été intégré.