Identification et caractérisation de nouveaux facteurs génétiques majeurs et modificateurs dans les maladies cardiovasculaires

Description :

L'hypercholestérolémie autosomique dominante (ADH) se caractérise par des niveaux élevés de LDL-cholestérol, un risque élevé d’infarctus du myocarde précoce et de maladies cardiovasculaires prématurées et est due à des mutations dans les gènes LDLR, APOB, PCSK9 ou APOE. Cependant, dans 19% des familles, l'ADH n'est pas due à des mutations dans ces quatre gènes et d'autres gènes responsables de l’ADH restent à caractériser. En outre, le phénotype de l’ADH varie parmi les porteurs d’une même mutation et les facteurs modificateurs doivent également être identifiés. Nous combinerons le séquençage du génome complet et l'analyse de liaison dans des familles ADHsans mutation identifiée, et chez des patients libanais atteints d'infarctus du myocarde précoce, afin d'identifier de nouveaux gènes majeurs. Parallèlement, nous chercherons des profils biochimiques spécifiques à l'aide d'approches métabolomique / lipidomique pour caractériser des biomarqueurs qui aideront à révéler les gènes candidats. Un panel de gènes candidats sera soumis à un criblage dans une cohorte de patients sans mutation causale identifiée de l'ADH. Pour élucider la fonction du ou des nouveaux gènes identifiés, nous construiserons des modèles cellulaires tels que les hépatocytes dérivés de cellules souches HiPS urinaires. En outre, des variants modificateurs candidats seront explorés dans une cohorte de patients libanais atteints d'ADH ayant la même mutation dans le gène du LDLR. Ceci se fera aussi en collaboration avec l’équipe du Pr Catherine BOILEAU à l’INSERM U1148. Ces études ont bien évidemment reçu l’accord des comités d’éthique des établissements et des instances concernées.