Caractérisation de complexes d'inhibiteurs à visée thérapeutique avec des métalloprotéines : cas de la Ncp7 et de l’Intégrase du VIH-1

Description :

Par des calculs de dynamique moléculaire polarisable et des techniques spectroscopiques, le travail de thèse de Mlle Perla EL DARAZI portera sur la caractérisation de complexes d'inhibiteurs à visée thérapeutique avec des métalloprotéines. Nous ciblerons en particulier des métalloprotéines impliquées dans la réplication du VIH-1. La lutte contre ce virus, agent causal du SIDA, nécessite aujourd’hui une multithérapie pertinente combinant plusieurs molécules antivirales. Nous cherchons dance travail de thèse à renforcer cette lutte en recherchant des inhibiteurs contre des métalloprotéines à zinc telles que le doigt à zinc de la protéine de nucléocapside du HIV-1, essentielle pour le cycle réplicatif du virus. Nous poursuivrons également nos recherches sur la caractérisation de complexes d'inhibiteurs avec l'intégrase du HIV-1 (IN), à savoir les molécules appartenant à la famille des DKA (DiketoAcids) ainsi que des anticorps monoclonaux anti-Intégrase conçus au Laboratoire Structure et Interaction des Macromolécules, au Liban. Cette enzyme étant responsable de l’intégration de l’ADN viral et n’ayant pas de contrepartie cellulaire a toujours été une cible privilégiée. Nous souhaitons concevoir de nouveaux inhibiteurs anti-IN, dérivant des actuels, qui surmonteraient le problème de résistance en interagissant plus spécifiquement à l’interface ADN-Protéine. Ces travaux se feront avec un logiciel très performant et massivement parallèle, 'Tinker-HP', développé en très grande partie au Laboratoire de Chimie Théorique (http://www.ip2ct.upmc.fr/tinkerHP/) où sont codés des potentiels d'interaction moléculaire fiables et précis, formulés sur la base de la chimie quantique, et dont l'un, dénommé SIBFA, est développé en France. De plus, les techniques spectroscopiques (Fluorescence, Dichroïsme circulaire, Absorption UV…) permettraient de déterminer les paramètres thermodynamiques des interactions, afin de concevoir des inhibiteurs anti-VIH plus spécifiques. Ce projet sera également mené en collaboration avec le laboratoire expérimental : National Institute of Health (Bethesda, Maryland) pour l’étude des doigts à zinc.