دراسة مجموعة عناصر مانعة، لأهداف علاجية: تطبيق على انزيمة الintégrase لفيروس نقص المناعة البشرية VIH -1 Etude de complexes d’inhibiteurs à visée thérapeutique : application à l’intégrase du VIH-1

Description :

L’intégrase (IN) du VIH-1 catalyse l’insertion de l’ADN viral au sein de l’ADN de la cellule hôte, une étape clé du cycle réplicatif. Cependant, les inhibiteurs anti-IN, mis sur le marché, perdent de leur efficacité en développant des mutations de résistance au niveau de l’enzyme. Ce projet consiste à comprendre le comportement d’une série d'inhibiteurs anti-intégrase (IN) du VIH-1 (raltegravir, elvitegravir, dolutegravir et MK0536) à l'interface ADN-protéine, afin de contribuer à la conception d’inhibiteurs anti-IN plus réussis. Nous chercherons à évaluer les affinités d’interactions des inhibiteurs avec l’ADN viral, respectivement, et à essayer de remplacer les interactions des inhibiteurs avec IN par d’autres plus spécifiques avec l’ADN viral, échappant ainsi au problème de la résistance, engendrée par ces inhibiteurs au niveau de l’intégrase. En fait, en raison d'une exigence stricte des bases aux extrémités de l’ADN pour l'intégration rétrovirale et du fait qu’il n’existe pas de preuves de mutations dans l’ADN qui pourraient entraîner des résistances aux inhibiteurs, nous pensons que la nouvelle génération d’inhibiteurs devrait profiter, pour sa conception, de ces propriétés caractéristiques et invariables de l'intégration du VIH-1. Cette étude combine une variété riche de techniques spectroscopiques, le docking et des calculs de mécanique et de dynamique moléculaire permettant ainsi la détermination des paramètres thermodynamiques et des énergies d'interactions au sein du complexe ADN viral-IN-inhibiteurs. Ainsi, des composés antiviraux plus spécifiques, avec une moindre capacité à induire des résistances par mutations sur IN, doivent pouvoir être obtenus, renforçant les thérapies anti-VIH.